Page 19 - Science Focus (Issue 018)

一旦與抗體結合，抗原本身（可能是毒素），或是表面帶 ͟ཧක֐˜ଡ଼ༀ™Ңࡁٙ؛ኜ
有抗原的物體（多為不受歡迎的東西，例如癌細胞或病原體 那我們究竟是怎樣製造出 CAR-T 細胞的呢？當選定了
等）將被其他免疫細胞識別，然後免疫細胞可能透過吞噬作 合適的蛋白質結構域後，我們會在實驗室裡以基因工程技
用（phagocytosis）把它們整個吞下。然而，這個系統並不 術，把這些結構域相應的基因序列串連起來，並將其合併到
完美；就癌細胞而言，免疫系統並不是時常能夠辨認出它們 從患者身體抽取的 T 細胞當中的基因組內。這些細胞現在能
就是我們身體中的敵人。
夠根據我們輸入的「指令」（DNA 序列），生產出特別訂製
的「武器」（之前提及的嵌合受體），製造出 CAR-T 細胞。
੶ɽٙΥϓ׉ي { $"3 5 ୚ߤ 此後 CAR-T 細胞會重新注射回患者體內，讓其發揮「活體

事實上，CAR-T 細胞中「chimeric」一字源於希臘神話 藥物」的作用。
中一隻會噴火的混種怪物 — 凱美拉（Chimera）。牠是獅
子、山羊與蛇的混合體，而 CAR-T 細胞亦名副其實是細胞毒 ᐕࣖၾ͊Ըܿ኷
性T 細胞和抗體的混合體。CAR-T 細胞利用嵌合 T 細胞受體
（chimeric T-cell receptor）來識別癌細胞，「嵌合」二字 由於 CAR-T 細胞具有治療癌症的潛力，科學家已經進
形容受體是由數個蛋白質結構域（蛋白質的構成部分）融合 行了不少臨床試驗來測試其對各種類型癌症的效用。根據
而成，當中的選用的結構域取自不同蛋白質，各有獨特的功能。 芝加哥大學的一項研究 [4]，對於部分癌症，以 CAR-T 細胞
治療並達至長期緩解（remission）的成功率目前為 30% 至
像其他受體（或感受器）一樣，嵌合抗原受體 共有三個 40%。
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結構域：細胞外域（在細胞外）、跨膜域（嵌在細胞膜中）和
儘管它功能強大，要使 CAR-T 細胞療法變得完善並非易
細胞內域（在細胞內）[3]。在這樣的結構下，嵌合抗原受體 事。CAR-T 細胞療法面對的其中一個挑戰就是「on-target
的細胞外域來自抗體的可變區，它能專一地跟與腫瘤相關的
抗原結合。在癌細胞表面往往有大量與腫瘤相關的抗原，儘 off-tumor toxicity（擊中目標但並非腫瘤毒性）」。如前文
所述，與腫瘤相關的抗原並非癌細胞獨有，它們亦可能存在
管它們並不一定是癌細胞獨有的。科學家期望所選擇的細
胞外域可以將 CAR-T 細胞引導至癌細胞。至於跨膜域，它 於健康細胞表面。這有機會導致安全問題，因為 CAR-T 細
胞可能錯誤地盯上健康細胞上的抗原。另一個挑戰在於癌
通常來自現有的受體；這個結構域的作用是將整個嵌合抗原
受體固定於細胞膜。最後還有細胞內域，當中包含普通 T 細 細胞所在的腫瘤微環境（tumor microenvironment），
它可能會抑制 CAR-T 細胞的功能 [5]。直到現在，科學家仍
胞受體的細胞內訊號傳導結構域（intracellular signaling
domains），以及其他協同刺激受體的細胞內訊號傳導結構 在努力克服這些弱點，而一些設計更先進的 CAR-T 細胞經
常都會出現。一些顯著的改進包括在 CAR-T 細胞中加上邏
域。簡單而言，當細胞外域跟與腫瘤相關的抗原結合時，它還 5
可以活化 CAR-T 細胞，從而令癌細胞溶解。 輯閘（logic gate） 以提高其專一性和安全性 [6]；亦有一
些透過施以額外分子，例如免疫檢查點抑制劑（immune
checkpoint inhibitor），來制衡免疫抑制的腫瘤微環境，
從而防止癌細胞通過「欺騙」CAR-T 細胞而避過其攻擊 [7]。

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Figure 2 Structure of a chimeric antigen receptor (CAR).
ྡɚ 嵌合抗原受體的結構 ίଣซઋرɨdӚϞᐖ୚ߤΎঐ৚ཀ 5 ୚ߤٙҸᏘf
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2 For the chimeric one, it is more often referred to as chimeric antigen receptor (CAR) instead of
T-cell receptor. However, they refer to the same thing but just named from different perspectives –
a receptor on T cells versus a receptor which binds to antigen.
3 Logic gates perform logical operations and produces outputs according to inputs it receives.

4 CAR-T細胞中的嵌合T細胞受體（chimeric T-cell receptor）更常被稱為嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor/
CAR）；兩者指的是同一樣東西，只是從不同角度命名而已 — T細胞上的受體，或是與抗原結合的受體。
5 邏輯閘執行邏輯運算，並根據其接收的輸入訊號產生相應的輸出訊號。
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